Dirigiéndose a las propiedades "adictas a la glutamina" de las células cancerosas en el metabolismo energético, un fármaco con una estructura muy similar a la glutamina puede bloquear selectivamente múltiples reacciones relacionadas con la glutamina, "matando de hambre" a las células tumorales. En los primeros estudios clínicos, DON mostró una buena eficacia, pero el estudio se suspendió debido a su alta toxicidad para el tejido gastrointestinal. Ahora, los investigadores de la Universidad Johns Hopkins han diseñado un fármaco precursor del DON que funciona solo en las células cancerosas y se inactiva en el tejido sano.
El viejo dicho "una droga es tres partes de veneno" explica dialécticamente la compleja relación entre la eficacia y los efectos secundarios de una droga. En cuanto a los medicamentos generales, después de ingresar al cuerpo humano, generalmente solo una pequeña parte de la acción en el sitio de la lesión, lo que no solo limita la eficacia de los medicamentos, sino que también provoca los efectos secundarios tóxicos de los medicamentos. En el proceso de desarrollo de fármacos, si no se puede limitar la incidencia de reacciones adversas, significa el fracaso de los ensayos de fármacos.
Especialmente en el campo de los medicamentos contra el cáncer, la esperanza es que los medicamentos eliminen las células cancerosas con la precisión suficiente para no dañar las células normales y sanas. En 1913, el científico alemán Paul Ehrlich, ganador del Premio Nobel, propuso un concepto de "bala mágica" que preveía la administración selectiva de fármacos citotóxicos en los sitios de los tumores. En 1958, Adrien Albert, una autoridad en el desarrollo de la química farmacéutica en Australia, propuso el concepto de "Prodroga", que es otra forma de resolver el problema. Es decir, los fármacos precursores con actividad nula o muy baja se metabolizan en el cuerpo y luego se transforman en fármacos activos, para mejorar la velocidad y el grado de absorción del fármaco en la circulación humana. Mejore la focalización, reduzca la toxicidad y los efectos secundarios.
En 2000, el científico estadounidense del cáncer, el profesor Robert A. Weinberg, y el biólogo estadounidense, el profesor Douglas Hanahan, publicaron la primera edición de "Hallmarks of Cancer" en Cell, que describe las características de las células tumorales y ha sido citado casi 40 000 veces. Es la biblia de la oncología. En el artículo, identificaron seis rasgos adquiridos:
■ Autosuficiencia en señales de crecimiento
■ Insensibilidad a las señales anticrecimiento
■ Evadiendo la apoptosis
■ Potencial replicativo ilimitado
■ Angiogénesis sostenida
■ Invasión de tejidos y metástasis.
En 2011, publicaron la segunda edición de "Hallmarks of cancer: The next generation" en Cell, que una vez más se ha convertido en un trabajo clásico en el campo del cáncer, y ha sido citado más de 63,000 veces. Sobre la base de la primera versión de las firmas de cáncer, agregaron cuatro características nuevas:
Evitar la destrucción inmunitaria ■ Evitar la destrucción inmunitaria
■ Promoción de tumores Inflamación, inflamación e inflamación
■ Sobre la desregulación de la energía celular
■ Inestabilidad y mutación del genoma
Cada una de las 10 características de un tumor que son diferentes de las células normales puede ser un objetivo para el tratamiento.
En enero de este año, Douglas Hanahan publicó la tercera edición de Hallmarks of Cancer: New Dimentions in Cancer Discovery, con cuatro novedades:
Desbloqueo de la plasticidad fenotípica ■ desbloqueo de la plasticidad fenotípica
■ Reprogramación epigenética no mutacional
■ Microbiomas polimórficos
■ Células senescentes
Entre estas características de las células tumorales, la actividad metabólica de las células cancerosas que es diferente de las células normales se denomina "efecto Warburg". El suministro de energía adopta la vía de la glucólisis que las células normales solo usan en ausencia de oxígeno para "fermentar" la glucosa en ácido láctico.
Para mantener la función mitocondrial normal, las células cancerosas dependen de otros nutrientes para cumplir con el ciclo del ácido tricarboxílico a través de un proceso de relleno para sintetizar lípidos, proteínas y ácidos nucleicos necesarios para el crecimiento del tumor. La glutamina es el aminoácido libre más abundante en el plasma y se convierte en la principal fuente de energía para la proliferación de células cancerosas. Este fenómeno también se conoce como la "adicción a la glutamina" de las células cancerosas. También hay evidencia de que el metabolismo de la glutamina juega un papel importante en la invasión de células tumorales.
En respuesta a este fenómeno, los científicos comenzaron a preguntarse si cortar la fuente de glutamina en los tumores podría tener un efecto anticancerígeno. Aún más interesante es el hecho de que la dependencia de la glutamina está presente en muchos tipos de tumores, lo que significa que el desarrollo de fármacos dirigidos a este mecanismo tiene el potencial de convertirse en un fármaco anticancerígeno de amplio espectro.
DON es uno de esos análogos de glutamina aislado de Streptomyces, que puede inhibir varias enzimas que utilizan glutamina en las células cancerosas, lo que hace que las células cancerosas "mueran de hambre", al tiempo que mejora la citotoxicidad de las células T en el microambiente tumoral. Se ha demostrado que DON tiene propiedades anticancerígenas tanto en ratones como en humanos, pero desafortunadamente, ciertas células sanas que se renuevan rápidamente, como las que recubren el intestino, también dependen de la glutamina. Como resultado, el DON mostró toxicidad incluso en tejidos gastrointestinales sanos, provocando reacciones adversas como mucositis, diarrea y sangrado gástrico, y finalmente se abandonó para el desarrollo clínico.
Entonces, los investigadores de Johns Hopkins decidieron modificar químicamente el DON, agregando "grupos precursores" para desactivarlo y convertirlo en un fármaco precursor dirigido a tumores, DRP-104. Estos grupos precursores pueden ser cortados por enzimas que abundan en los tumores pero no en el intestino. Entonces, el fármaco podría atacar mejor las células cancerosas sin dañar el tejido sano. Los resultados se publicaron en Science Advances el 16 de noviembre de 2022 con el título "Descubrimiento de DRP-104, un profármaco inhibidor metabólico dirigido a tumores" [4].
En ratones, los investigadores encontraron que la dosis activa de DON versus DRP-104 era 11 veces la dosis gastrointestinal y 6 veces la dosis plasmática, lo que resultó en la regresión del tumor sin efectos secundarios gastrointestinales. Además, los investigadores descubrieron que DRP-104 mejoraba la eficacia de la inmunoterapia anti-PD-1 de una manera que dependía de las células T CD8 plus. Además, los ratones curados con la monoterapia DRP-104 pudieron evitar un nuevo ataque del tumor, lo que sugiere que el método podría generar memoria inmunológica. DRP-104 también estaba mejor dirigido a los tumores que JHU-083, otro precursor de DON desarrollado por el mismo equipo.
La autora del estudio, la Dra. Barbara Slusher, directora del Programa de descubrimiento de fármacos de la Universidad Johns Hopkins, dijo que existe la esperanza de que se puedan aplicar diseños de fármacos precursores similares a otros fármacos que han fallado en los ensayos clínicos debido a problemas de toxicidad. Mientras tanto, DRP-104 ha entrado en ensayos clínicos de fase I/II en los Estados Unidos en función de su excelente rendimiento en ensayos preclínicos, y se espera que se utilice como agente único o en combinación con inmunoterapia para el tratamiento de sólidos avanzados. tumores
