En los últimos años, la implementación del sistema MAH en China también ha fomentado directamente la innovación de nuevos medicamentos. La innovación biofarmacéutica de China está en pleno apogeo, y casi 3000 empresas de biotecnología se están moviendo gradualmente para convertirse en "titulares de certificados B" con la promoción continua de proyectos de I + D. Mah por encargo cdmo (I+D+producción) se ha convertido en una tendencia irresistible. ¡La producción encargada por MAH probablemente se convertirá en la "próxima salida" para el rápido desarrollo de la industria farmacéutica de China!
Aquí hay algunos enlaces importantes en el proceso de cooperación entre MAH y cdmo:
01 Auditoría de seguridad
Cdmo se llama "contrato de I + D y organización de producción", y también es una empresa de I + D y producción encargada de medicamentos. Ya sea un laboratorio de I + D, una planta de producción o un taller de producción, "la seguridad es lo primero", y la seguridad es el sustento de una empresa. Mah siempre debe poner la seguridad primero en la auditoría de las empresas cdmo. Cuando el TAC audite que existen riesgos potenciales para la seguridad en el laboratorio de I+D de cdmo, también propondrá que se rectifique. Después de todo, no hay base para la encomienda sin seguridad. Una vez que los datos de I + D se pierden debido a factores de seguridad como el fuego, los proyectos de I + D encomendados y la gran inversión también se "borrarán"; Si las plantas de producción y los talleres de las empresas cdmo también tienen importantes peligros ocultos de seguridad, protección ambiental y salud ocupacional (EHS), pueden ser sancionados por los departamentos nacionales pertinentes, lo que puede provocar el cierre o incluso la quiebra. MAH tampoco podrá proporcionar suministros estables y la empresa perderá más que la ganancia.
02 Auditoría de calidad
La auditoría de calidad es un paso clave para determinar si MAH y cdmo cooperan. Mah y cdmo tienen tres estados de capacidad. Primero, MAH y cdmo son fuertes. Los sistemas de ambos lados son sólidos, y la combinación de fuerte y fuerte es la mayor garantía para la calidad de las drogas; En segundo lugar, MAH es fuerte y cdmo es débil. Por ejemplo, algunas grandes empresas con una escala de certificado confían en las instituciones de I + D cro para desarrollar nuevos productos; En tercer lugar, MAH y cdmo son débiles, por lo que la calidad de los productos encargados es preocupante. El nivel de auditoría de calidad también refleja completamente si el TAC puede supervisar el nivel de cdmo.
El primer tipo de MAH es fuerte y cdmo es fuerte. Ambas partes pueden tener muchos negocios y aprender unos de otros, pero en última instancia, corresponde al MAH tomar decisiones. Después de todo, MAH es el primer responsable de los accidentes de productos; En segundo lugar, MAH es fuerte y cdmo es débil. MAH puede encontrar problemas completamente a través de la auditoría, ya sea no esta cdmo, o ayudarlo a mejorar su nivel para lograr una calidad controlable del producto confiado; El tercer tipo de debilidad de MAH y debilidad de cdmo puede invitar a terceros competentes a mejorar el nivel de supervisión de MAH y el nivel de implementación del sistema de calidad encomendado a cdmo.
En septiembre de 2021, la FDA también emitió una carta de advertencia a una empresa local debido a la supervisión adversa de cdmo. A mediados de abril, la FDA inspeccionó el laboratorio circular y descubrió que carecía de la supervisión y los procedimientos adecuados para administrar la cdmo para la producción, el envasado y la distribución de medicamentos. La cdmo no revisó los registros de producción de lotes para la liberación de cada lote de productos listos según lo requerido, y también cambió las etiquetas de los medicamentos retirados debido al manejo de las quejas de los consumidores. La carta de advertencia de la FDA recordó al laboratorio del Círculo la "supervisión insuficiente" de las cdmo, que deberían ser "responsables en última instancia de las actividades de cGMP que realizan".
03 Capacidad de I+D y emparejamiento de capacidad
Cuando MAH coopera con un cdmo, a menudo este cdmo tiene una gran capacidad de I + D para desarrollar dichos productos y tiene ventajas sobre otros. Por ejemplo, MAH compra directamente los productos de la cartera de cdmo en desarrollo, o cdmo se especializa en un objetivo de vanguardia, o desarrolla un determinado tipo de medicamentos para el tratamiento de enfermedades que se adaptan a la cartera de ventas de MAH, o medicamentos innovadores, yo también medicamentos, medicamentos genéricos y otras categorías, así como cdmo en microesferas, liposomas, nanocristales En resumen, la capacidad de I+D y la solidez de cdmo también determinan la profundidad y la duración de la cooperación entre el TAC y cdmo. "Sin diamante, no me atrevo a emprender la investigación y el desarrollo de la porcelana".
Otra razón por la que MAH y cdmo pueden cooperar es la combinación total de la capacidad del producto y la ventaja de costos. Cdmo tiene que tener un taller de producción (línea de producción) para la producción de este producto. Después de la evaluación, se puede producir en línea. Si es un ingrediente activo con un nivel más alto de OEB, es posible que cdmo tenga un aislador correspondiente. Si la preparación no puede estar en línea, como inyección estéril o aguja de liofilización, si se puede evaluar para usar una bolsa de preparación de solución desechable, dos juegos de equipos de subempaque, etc. Si la producción es particularmente grande o las variedades son intensivamente comprado en el futuro, también es necesario evaluar si cdmo tiene suficiente capacidad para MAH. Desde la perspectiva de la oferta de seguros, cuando MAH y cdmo firman el acuerdo de cooperación en I+D, deben especificar en el acuerdo cómo cdmo garantizará la capacidad comercial en el futuro, por ejemplo, cuánta capacidad promete desocupar o cuántas líneas de producción. se construirá para satisfacer las futuras necesidades de volumen de los productos MAH. Por supuesto, en la era en que los fondos nacionales de seguro médico pagan a China, cómo lograr precios rentables también es un problema común que MAH y cdmo tendrán que enfrentar. Solo ampliando el lote y ahorrando cada centavo del costo, se puede competir en el mercado para obtener la mayor ventaja competitiva, y también se puede sobrevivir y reír hasta el final.
01 Acuerdo de encomienda
Acuerdo de investigación: cuando MAH coopera con cdmo al principio, a menudo se trata del desarrollo de nuevos productos, por lo que firmar un acuerdo de investigación por encargo es el primer paso. Mah es más crítico solo cuando audita completamente cdmo. Mah audit puede tener un equipo de auditoría familiarizado con la calidad de I + D y la calidad de producción, o invitar a un tercero a auditar. El sistema de calidad de I+D y la integridad de los datos del laboratorio de I+D de cdmo son los dos aspectos en los que más se centra la auditoría. La calidad de los productos de I+D debe cumplir con los requisitos pertinentes de ichq10, desde el desarrollo de fármacos, la transferencia de tecnología, la producción comercial, la exclusión de productos, el cumplimiento clínico de GCP y la gestión de fármacos de ensayos clínicos, seguido de GMP. Los elementos de gestión de calidad (PQS) incluyen el rendimiento del proceso y el sistema de monitoreo de la calidad del producto, el sistema de corrección y prevención, el sistema de gestión de cambios, la revisión de la gestión y el refuerzo de la calidad es la gestión del riesgo de calidad y la gestión del conocimiento. El acuerdo de investigación incluye principalmente el alcance de la investigación encargada, los derechos y obligaciones de ambas partes, los hitos del progreso de la investigación, los criterios de aceptación y los gastos de I+D correspondientes pagados. El progreso y la calidad de la I+D no son contradictorios, y deben complementarse. El progreso sin calidad conducirá a la desaprobación del proyecto por parte del país, y el éxito y la pérdida se derrumbarán.
Acuerdo de producción: cuando el desarrollo del nuevo producto llega al lote de validación del proceso, la cooperación entre MAH y cdmo ha llegado a la etapa de comercialización. El acuerdo de producción comisionada incluye principalmente el nombre y la especificación del producto comisionado, los derechos y obligaciones de ambas partes, el precio unitario del procesamiento comisionado, etc. La consideración más importante es si la capacidad de cdmo puede cumplir con el crecimiento anual esperado de MAH productos una vez aprobados para su inclusión en la lista. Ambas partes deben tener una discusión profunda al respecto. Cdmo también tendrá sus propias ideas, lo que garantizará que MAH tenga una producción anual básica. El precio unitario del procesamiento encomendado debe estar vinculado a la producción anual, como los productos de inyección, el lote de producción de 100000 y 10000 no aumentará mucho el costo. Ambas partes encontrarán un equilibrio aceptable entre la capacidad de producción y el precio unitario. Además del lote de validación del proceso, el acuerdo de producción también tendrá pruebas piloto preliminares, lotes de ingeniería, etc., y habrá producción de lotes dinámicos para cumplir con el registro y verificación del sitio de producción. En este momento, ambas partes deben considerar si "combinar los dos en uno" con la inspección de cumplimiento de GMP. Después de todo, de acuerdo con las regulaciones existentes, el lote de inspección dinámica puede venderse después de la evaluación de riesgos.
Acuerdo de calidad: se firmará el correspondiente acuerdo de calidad tanto si se trata de investigación y desarrollo por encargo como de producción por encargo. El acuerdo tendrá gestión de número de versión, y puede ser revisado y actualizado si es necesario. El acuerdo de calidad se requerirá durante la inspección de la licencia de producción B y C, el sitio de registro y desarrollo de medicamentos, el sitio de registro y producción y la inspección de cumplimiento de GMP. Solo tenga cuidado de no tener dos versiones del acuerdo al mismo tiempo, pero solo se puede proporcionar la versión vigente actual. El acuerdo de calidad se puede redactar y revisar con referencia a las pautas para el acuerdo de calidad para la producción por encargo de medicamentos (versión 2020) organizado por la Administración Estatal de Alimentos y Medicamentos en septiembre de 2020, que se utiliza para guiar y supervisar al MAH y cdmo en el cumplimiento de sus obligaciones de aseguramiento de la calidad de los medicamentos. El acuerdo de calidad especifica en detalle las distintas responsabilidades de calidad del titular y del fideicomisario. El TAC no confiará las obligaciones y responsabilidades que solo puede realizar el TAC a cdmo a través del acuerdo de calidad. Cdmo no volverá a confiar la producción, pero puede volver a confiar la inspección si no hay condiciones. Enfoque del acuerdo de calidad: cambios de cdmo, desviaciones, cómo se gestiona oos/oot y quién toma la decisión final; Si la inspección del producto terminado (preparación) encomendada se confía a la empresa de producción debe tener todas las condiciones de inspección; Si el TAC debe enviar personal a la fábrica para su supervisión al poner en marcha la producción; Si los procesos de liberación de fábrica y liberación de mercadeo de los productos cumplen con las normas y son fluidos.
02 Gestión documental
Mah es una licencia de producción a o B, y se debe establecer el sistema de gestión de calidad del titular, en primer lugar, se debe establecer el sistema de documentos de gestión de la empresa; La empresa certificada es un fabricante de medicamentos, y el más importante es el sistema GMP. Establece una estructura de documentos similar a los seis sistemas FDA de producción, garantía de calidad, control de calidad, almacenamiento de materiales, instalaciones y equipos, y etiquetas de empaque. Además, el fiduciario encargado por el titular de la comunicación y supervisión comercial también debe agregar los documentos correspondientes; Sin embargo, el certificado B no tiene condiciones de producción de medicamentos y básicamente no necesita establecer los documentos GMP del fabricante, pero los documentos de gestión de calidad del certificado B correspondientes deben establecerse artículo por artículo con referencia a los puntos de inspección para los titulares de licencias de comercialización de medicamentos ( Proyecto de norma); Si el certificado B está en manos de la institución de I+D, el certificado B también debe tener su propio sistema de gestión de calidad de I+D.
Cdmo incluye I+D encomendada y producción encomendada. La producción encomendada corresponde a la licencia de producción C (producción encomendada), y la I+D encomendada corresponde al negocio cro. La investigación y el desarrollo de fármacos innovadores generalmente requiere investigación básica, investigación de formación de fármacos, materias primas o soluciones madre. Después de hacer los preparativos, se requiere la investigación farmacéutica de CMC, la investigación de toxicología farmacológica, la investigación clínica y la aprobación para la comercialización. En cada etapa, se deben establecer los documentos de gestión de calidad correspondientes según el alcance de la investigación, como el sistema GLP para experimentos con animales, el sistema GCP para ensayos clínicos y el sistema GMP desde la validación del proceso hasta la producción comercial. Mah debe ser responsable de la gestión del ciclo de vida completo de los medicamentos, la comercialización clínica y comercial de los medicamentos y el establecimiento de farmacovigilancia clínica GVP y GVP para el tratamiento de reacciones adversas y quejas posteriores a la comercialización.
La siguiente es una lista de documentos sobre la investigación y el desarrollo del sistema de calidad farmacéutica y el sistema de documentos GMP.
Sistema de calidad farmacéutica de I+D: incluye documentos de gestión de procesos de I+D (SMP), que se utilizan para estandarizar la gestión de proyectos de I+D; Gestión de operaciones SMP, como estandarización de personal, documentos, control de calidad, equipos, materiales, control de calidad, sistema informático, EHS y otros módulos comerciales; SOP de tecnología de operación se utiliza para estandarizar la operación experimental. También incluye registros y formularios, como cuentas estándar, registros experimentales e informes experimentales. Finalmente, la plantilla de registro se utiliza para estandarizar la redacción de los materiales de declaración de CTD.
Sistema de documentos GMP (empresa de fabricación de medicamentos): se puede dividir en tres niveles. Los documentos de nivel superior pueden incluir el manual de calidad, el documento del propietario de la fábrica, el manual de farmacovigilancia, etc. Los documentos de nivel medio pueden incluir estándares de gestión, estándares técnicos, estándares de trabajo y los documentos de nivel inferior pueden ser SOP y los registros correspondientes. Entre ellos, se requiere un documento de gestión de documentos (incluidos los registros), incluida la redacción de documentos, revisión, aprobación, reproducción, emisión, capacitación, implementación, cancelación, revisión, reciclaje, destrucción, almacenamiento de documentos, respaldo, préstamo y otras actividades, así como para garantizar la trazabilidad de los documentos.
02 Transferencia de tecnología
¿Qué es la transferencia de tecnología?
En las directrices GMP de China de 2010 (volumen del sistema de gestión de calidad), la transferencia de tecnología de medicamentos se refiere al proceso de transferencia de conocimientos, tecnología y productos y procesos relacionados de medicamentos de la parte de I + D o el titular al receptor. En el sistema de gestión de calidad ICH Q10, la transferencia de tecnología se refiere a la transferencia de conocimientos obtenidos en la investigación, el desarrollo y la producción de productos y procesos dentro y entre las plantas de producción, que ha logrado el propósito de la producción del producto. Este conocimiento sienta las bases para el proceso de producción, la estrategia de control, el método de validación del proceso y la mejora continua.
Mah y cdmo pueden tener varias formas de transferencia de tecnología. En primer lugar, MAH en sí es una institución de investigación y desarrollo, que actualmente es alentada por el estado y la forma más b-certificado en esta etapa. Si los nuevos productos son desarrollados por sus propias instituciones de I+D, necesitan transferir tecnología a los fabricantes de cdmo. En segundo lugar, MAH en sí no tiene ni I+D ni producción. Tales empresas a menudo son establecidas por individuos de ventas, o transformadas a partir de empresas comerciales farmacéuticas e industrias no farmacéuticas. La I+D de nuevos productos se encomienda a cro, y la producción se encomienda a cdmo. De esta manera, la tecnología de cro company necesita ser transferida a la planta de producción de cdmo. En tercer lugar, MAH no tiene I + D ni producción, y la I + D y la producción de nuevos productos están a cargo de empresas cdmo. De esta forma, la transferencia de tecnología dentro de cdmo necesita ser realizada por instituciones de I+D y fabricantes. Cuarto, MAH en sí mismo es un certificado, y también hay instituciones de I + D. Las instituciones de I + D pueden desarrollar un certificado internamente, y luego la tecnología interna se transfiere a la planta de producción interna, y la tecnología de la planta de producción interna se transfiere a la planta de producción de cdmo. Debería haber otras formas de transferencia de tecnología, que ya no es exhaustiva.
La transferencia de tecnología generalmente incluye los siguientes procesos de transferencia: primero, MAH y cdmo firman un acuerdo de confidencialidad de tecnología; Ambas partes establecen un equipo de proyecto y formulan un plan de proyecto; Comparar y evaluar la brecha entre las condiciones de producción de ambas partes, e implementar análisis y control de riesgos; El cedente emitirá los datos técnicos (incluido el proceso técnico y el método de análisis), y la parte receptora redactará documentos, registros y esquemas, como procedimientos de proceso y estándares de calidad, que serán revisados y aprobados conjuntamente por ambas partes; A continuación, puede confirmar los materiales necesarios para la transferencia, incluida la auditoría del proveedor, la compra, la colocación del pedido y la llegada del material final; Completar la transferencia de métodos analíticos (incluyendo comparación, verificación/confirmación parcial, revalidación, exención, etc.) antes de la transferencia del proceso; Luego ingrese el proceso de "re"desarrollo, como prueba a pequeña escala, prueba piloto, lote a gran escala, lote de ingeniería, etc. Antes de la validación del proceso del producto, es necesario confirmar si las instalaciones y equipos de la planta, esterilización, filtración, proceso aséptico (llenado, sellado simulado, etc.), sistema informático, etc. han pasado la validación y cumplen con las condiciones de validación del proceso; Llevar a cabo una evaluación de riesgos en productos colineales y llevar a cabo una verificación de limpieza cuando sea necesario; La última parte importante es la validación del proceso, la inspección de estabilidad, etc.; Mah y cdmo completan, revisan y aprueban conjuntamente todas las evaluaciones e informes; Complete el informe de resumen de transferencia de tecnología y finalice el proyecto de transferencia de tecnología.
01 Funcionamiento normal del sistema
Después de la transferencia de tecnología exitosa de MAH y cdmo, los nuevos productos pueden estar sujetos a la verificación de registro del sitio de desarrollo y el sitio de producción de la Oficina Nacional, o la Oficina Provincial de enlace "dos en uno" puede pasar la inspección de cumplimiento de GMP. MAH obtiene la licencia de producción A o B, cdmo obtiene la licencia de producción C y ambas partes ingresan a la operación diaria de la Comisión de producción. Para garantizar el funcionamiento normal y bueno del sistema de gestión de calidad de ambas partes, es necesario gestionar los cambios, desviaciones, oos/oot y CAPA de ambas partes, y mejorar y mejorar continuamente el nivel de gestión de calidad de ambas partes.
Gestión del cambio: el TAC es el sujeto responsable del cambio y debe evaluar exhaustivamente el impacto del cambio en la seguridad, eficacia y control de calidad de los medicamentos de acuerdo con las disposiciones pertinentes de la Oficina Nacional. Tanto MAH como cdmo deben establecer procedimientos de control de cambios. El MAH debe evaluar el nivel de riesgo de los cambios relacionados con los productos encomendados, y cdmo debe ser evaluado por el MAH y revisado por escrito y aprobado por ambas partes antes de que se implemente el cambio. Si necesita ser presentado ante la Oficina Provincial o aprobado por el CDE de la Oficina Nacional, el TAC deberá presentar los materiales de solicitud para el estudio de cambio después de cambiar completamente el estudio de acuerdo con las leyes y reglamentos pertinentes, como las directrices técnicas para el estudio de cambio de las drogas químicas enumeradas, la medicina tradicional china y los productos biológicos
