En las células, el ADN se encuentra empaquetado y comprimido en forma de cromosomas, que almacenan una gran cantidad de información genética en un espacio muy pequeño. Sin embargo, en los últimos años, los investigadores han descubierto otro tipo de ADN (ADN extracromosómico, ecADN) que está libre del genoma cromosómico. Este tipo de ADN existe típicamente en forma circular, no solo portando genes oncogénicos, sino también comúnmente presente en muchos tipos de tumores humanos.
La expresión del ecDNA en los tumores puede describirse como una plétora de malas acciones. Debido a que la estructura de la cromatina en el ecDNA es más laxa, no solo lleva el oncogén completo, sino también secuencias promotoras y potenciadoras aguas arriba del gen, lo que hace que la actividad de transcripción del ecDNA sea mayor y promueve la amplificación del oncogén. Por otro lado, debido a la falta de elementos del centrómero, el ecDNA no puede distribuirse uniformemente en las células descendientes a través de la mitosis, lo que aumenta la heterogeneidad de las células dentro del tumor y acelera su evolución, lo que facilita la adaptación al medio ambiente y el desarrollo de resistencia a los fármacos. Además, el ecDNA también puede viajar y entrar en contacto con todo el genoma, lo que promueve la recombinación de genes celulares.
En general, se cree que el ADNec no existe en los tejidos normales. Sin embargo, un artículo reciente publicado en Nature, Extrachromosomal DNA in the cancer changing of Barrett's oesophagus, señaló que el ADNec ya ha aparecido en tejidos que aún no han sufrido cáncer, lo que indica que su papel puede ser más aterrador de lo que se creía anteriormente, ya que puede conducir a los tejidos hacia el cáncer antes de que aparezcan las células cancerosas.
La expresión del ecDNA en los tumores puede describirse como una plétora de malas acciones. Debido a que la estructura de la cromatina en el ecDNA es más laxa, no solo lleva el oncogén completo, sino también secuencias promotoras y potenciadoras aguas arriba del gen, lo que hace que la actividad de transcripción del ecDNA sea mayor y promueve la amplificación del oncogén. Por otro lado, debido a la falta de elementos del centrómero, el ecDNA no puede distribuirse uniformemente en las células descendientes a través de la mitosis, lo que aumenta la heterogeneidad de las células dentro del tumor y acelera su evolución, lo que facilita la adaptación al medio ambiente y el desarrollo de resistencia a los fármacos. Además, el ecDNA también puede viajar y entrar en contacto con todo el genoma, lo que promueve la recombinación de genes celulares.
En general, se cree que el ADNec no existe en los tejidos normales. Sin embargo, un artículo reciente publicado en Nature, Extrachromosomal DNA in the cancer changing of Barrett's oesophagus, señaló que el ADNec ya ha aparecido en tejidos que aún no han sufrido cáncer, lo que indica que su papel puede ser más aterrador de lo que se creía anteriormente, ya que puede conducir a los tejidos hacia el cáncer antes de que aparezcan las células cancerosas.
En el estudio, los investigadores analizaron datos de secuenciación del genoma completo de dos grupos de pacientes con esófago de Barrett y adenocarcinoma de esófago (EAC) del Reino Unido y los Estados Unidos. Debido a la frecuencia con la que se realizan biopsias a los pacientes con esófago de Barrett, los investigadores pueden recolectar muestras de tejido antes de la aparición del cáncer.
El esófago de Barrett se presenta a menudo en pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico. Como el ácido gástrico y las enzimas a menudo refluyen al esófago, el daño crónico causado hará que las células de la pared interna del esófago de algunas personas cambien. En algunos pacientes con esófago de Barrett, con cada vez más anomalías genéticas y cambios estructurales en las células de la pared interna del esófago, ha evolucionado de displasia baja a displasia alta antes de la cancerización. Durante este proceso, ciertos genes con funciones supresoras de tumores pueden sufrir mutaciones o deleciones, lo que lleva a la replicación de todo el genoma, inestabilidad genómica o reordenamiento cromosómico catastrófico, que finalmente se convierte en adenocarcinoma de esófago. El ECDNA también aparece en las células cambiantes durante este proceso.
El esófago de Barrett se presenta a menudo en pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico. Como el ácido gástrico y las enzimas a menudo refluyen al esófago, el daño crónico causado hará que las células de la pared interna del esófago de algunas personas cambien. En algunos pacientes con esófago de Barrett, con cada vez más anomalías genéticas y cambios estructurales en las células de la pared interna del esófago, ha evolucionado de displasia baja a displasia alta antes de la cancerización. Durante este proceso, ciertos genes con funciones supresoras de tumores pueden sufrir mutaciones o deleciones, lo que lleva a la replicación de todo el genoma, inestabilidad genómica o reordenamiento cromosómico catastrófico, que finalmente se convierte en adenocarcinoma de esófago. El ECDNA también aparece en las células cambiantes durante este proceso.
El esófago de Barrett evoluciona gradualmente hasta convertirse en adenocarcinoma esofágico.
Los investigadores están tratando de determinar si estos ecADN, que aparecen a medida que avanza la enfermedad, son productos de la inestabilidad genómica o la fuerza impulsora detrás de la hiperplasia atípica y, en última instancia, la caída al precipicio del cáncer.
Se encontró que en el grupo de pacientes del Reino Unido, aquellos en la etapa de esófago de Barrett y la etapa de displasia de bajo grado de esófago de Barrett no detectaron ecDNA. Por el contrario, el 4%, el 25% y el 43% de los pacientes en la etapa altamente displásica, la etapa de cáncer temprano y la etapa de cáncer tardío detectaron ecDNA, respectivamente. Esto indica que el ecDNA aparece en la etapa altamente displásica antes de la progresión del cáncer y, a medida que el cáncer progresa, la situación se vuelve cada vez más grave.
En el caso de un grupo de pacientes de Estados Unidos, los investigadores realizaron años de seguimiento y biopsias de muestras en diferentes momentos. Los resultados mostraron que entre los pacientes que finalmente desarrollaron cáncer, el 20% de los pacientes descubrieron ecDNA antes del diagnóstico de cáncer, mientras que entre los pacientes que no desarrollaron cáncer, la proporción de ecDNA descubierto fue solo del 2,5%. Además, el seguimiento a largo plazo de 10 pacientes en los que no se detectó ecDNA reveló que casi 10 años después, aún no habían desarrollado hiperplasia altamente atípica o adenocarcinoma de esófago. Esto indica que la presencia de ecDNA está estrechamente relacionada con el desarrollo de adenocarcinoma de esófago.
Además, los investigadores también descubrieron que, aunque el ecDNA aparece después de mutaciones en el conocido gen supresor de tumores TP53, su aparición puede ser independiente de la ocurrencia de la replicación del genoma completo o de la fragmentación cromosómica, que no es el mecanismo de formación del ecDNA. Cuando se observan más anomalías histológicas al microscopio, la complejidad estructural y el número de copias del ecDNA también son mayores. El 31% de las personas detectaron más de un ecDNA, y un tercio del ecDNA contenía más de un oncogén, incluido algún gen regulador inmunológico. Todo esto indica que el ecDNA desempeña un papel impulsor en la transformación del esófago de Barrett en cáncer.
Se encontró que en el grupo de pacientes del Reino Unido, aquellos en la etapa de esófago de Barrett y la etapa de displasia de bajo grado de esófago de Barrett no detectaron ecDNA. Por el contrario, el 4%, el 25% y el 43% de los pacientes en la etapa altamente displásica, la etapa de cáncer temprano y la etapa de cáncer tardío detectaron ecDNA, respectivamente. Esto indica que el ecDNA aparece en la etapa altamente displásica antes de la progresión del cáncer y, a medida que el cáncer progresa, la situación se vuelve cada vez más grave.
En el caso de un grupo de pacientes de Estados Unidos, los investigadores realizaron años de seguimiento y biopsias de muestras en diferentes momentos. Los resultados mostraron que entre los pacientes que finalmente desarrollaron cáncer, el 20% de los pacientes descubrieron ecDNA antes del diagnóstico de cáncer, mientras que entre los pacientes que no desarrollaron cáncer, la proporción de ecDNA descubierto fue solo del 2,5%. Además, el seguimiento a largo plazo de 10 pacientes en los que no se detectó ecDNA reveló que casi 10 años después, aún no habían desarrollado hiperplasia altamente atípica o adenocarcinoma de esófago. Esto indica que la presencia de ecDNA está estrechamente relacionada con el desarrollo de adenocarcinoma de esófago.
Además, los investigadores también descubrieron que, aunque el ecDNA aparece después de mutaciones en el conocido gen supresor de tumores TP53, su aparición puede ser independiente de la ocurrencia de la replicación del genoma completo o de la fragmentación cromosómica, que no es el mecanismo de formación del ecDNA. Cuando se observan más anomalías histológicas al microscopio, la complejidad estructural y el número de copias del ecDNA también son mayores. El 31% de las personas detectaron más de un ecDNA, y un tercio del ecDNA contenía más de un oncogén, incluido algún gen regulador inmunológico. Todo esto indica que el ecDNA desempeña un papel impulsor en la transformación del esófago de Barrett en cáncer.
El estudio también encontró un caso muy representativo: este paciente americano se sometió a cuatro biopsias en un período de siete años. Al principio, el paciente se encontraba en una fase muy displásica y, en efecto, estaba presente el gen TP53, pero no se detectó ADNec. Cinco años después, todavía se encontraba en una fase de hiperplasia muy atípica, pero apareció un solo tipo de ADNec. Seis meses después, la persona desarrolló un cáncer y se detectó un segundo tipo de ADNec. Los investigadores analizaron los tumores extirpados y descubrieron que los tumores contenían dos tipos de ADNec, mientras que la hiperplasia muy atípica restante solo contenía el primer tipo de ADNec. Esto llevó a los investigadores a concluir que el segundo tipo de ADNec conduce a la transición de la displasia al cáncer.
Aunque este estudio se basa principalmente en observaciones clínicas, el gran número de individuos incluidos en el estudio cubre toda la progresión desde el esófago de Barrett hasta el cáncer. La investigación ha confirmado que el ADNec puede aparecer en tejidos precancerosos y hacerlos más propensos a la transformación cancerosa, lo que indica que el ADNec puede servir como objetivo para la intervención o el tratamiento tempranos para desarrollar terapias relacionadas.
El autor principal del estudio, Paul Mischel, profesor de patología en la Universidad de Stanford, afirmó: "En el pasado, los investigadores solían secuenciar el ADN de múltiples partes de un tumor y dibujar un árbol evolutivo para analizar qué mutaciones son eventos impulsores clave y cuáles son eventos de ramificación que ocurren en la etapa tardía del desarrollo del tumor. Sin embargo, debido a que el ADNec se distribuye aleatoriamente en las células de la descendencia, se comporta más como eventos tardíos en el árbol evolutivo, lo que lleva a las personas a creer erróneamente que el ADNec no es un buen objetivo para el tratamiento. Pero nuestra investigación encontró que este principio La solución es errónea
En el futuro, el equipo de investigación explorará más a fondo cómo mejorar la capacidad de detectar ecADN, si hay formas de prevenir la formación o actividad del ecADN, cómo afecta el ecADN al sistema inmunológico y si se pueden desarrollar nuevas terapias en torno al ecADN.
Aunque este estudio se basa principalmente en observaciones clínicas, el gran número de individuos incluidos en el estudio cubre toda la progresión desde el esófago de Barrett hasta el cáncer. La investigación ha confirmado que el ADNec puede aparecer en tejidos precancerosos y hacerlos más propensos a la transformación cancerosa, lo que indica que el ADNec puede servir como objetivo para la intervención o el tratamiento tempranos para desarrollar terapias relacionadas.
El autor principal del estudio, Paul Mischel, profesor de patología en la Universidad de Stanford, afirmó: "En el pasado, los investigadores solían secuenciar el ADN de múltiples partes de un tumor y dibujar un árbol evolutivo para analizar qué mutaciones son eventos impulsores clave y cuáles son eventos de ramificación que ocurren en la etapa tardía del desarrollo del tumor. Sin embargo, debido a que el ADNec se distribuye aleatoriamente en las células de la descendencia, se comporta más como eventos tardíos en el árbol evolutivo, lo que lleva a las personas a creer erróneamente que el ADNec no es un buen objetivo para el tratamiento. Pero nuestra investigación encontró que este principio La solución es errónea
En el futuro, el equipo de investigación explorará más a fondo cómo mejorar la capacidad de detectar ecADN, si hay formas de prevenir la formación o actividad del ecADN, cómo afecta el ecADN al sistema inmunológico y si se pueden desarrollar nuevas terapias en torno al ecADN.
