La base biológica del envejecimiento humano sigue siendo una de las mayores preguntas científicas sin respuesta. El envejecimiento es un proceso complejo marcado por la degradación gradual de las funciones celulares, influenciada por factores biológicos, factores ambientales y estilo de vida. Las mitocondrias, como el principal centro energético de las células, son orgánulos altamente dinámicos, y cada vez hay más evidencia que sugiere que la función mitocondrial alterada es un posible regulador central del envejecimiento, eliminando las mitocondrias disfuncionales y formando nuevas mitocondrias sanas que pueden mantener su función y homeostasis energética, que está estrechamente relacionada con la longevidad. Sin embargo, sigue sin estar claro cómo se ven afectadas estas funciones durante el envejecimiento y si las intervenciones antienvejecimiento alternativas requieren redes mitocondriales diferentes.
PARP 1 (poli (ADP-ribosa) polimerasa-1, PARP 1)), como poli (ADP-ribosa) polimerasa, desempeña un papel importante en la reparación del ADN y el mantenimiento de la integridad del genoma. Por otro lado, PARP 1, como mediador de la muerte celular y de la inflamación, también está involucrado en la regulación del envejecimiento y la longevidad. Se descubrió que la inhibición de PARP 1 revierte el daño mitocondrial y atenúa los defectos genéticos en el metabolismo mitocondrial. Sin embargo, se desconoce si la inhibición de PARP 1 puede retrasar el proceso de envejecimiento, pero sí se desconoce el mecanismo específico que desempeña la red de señalización relacionada con PARP 1- en el envejecimiento.
El 22 de marzo de 2023, el equipo del profesor Liu Tiemin y el profesor Kong Xingxing de la Facultad de Ciencias de la Vida de la Universidad de Fudan publicaron un artículo de investigación titulado: La inhibición de PARP1 muscular extiende la vida útil a través de la PARilación y activación de AMPK en Drosophila en la revista PNAS.
Este estudio señaló que la inhibición de PARP 1 en moscas viejas podría prolongar la vida útil, y encontró que la eliminación de PARP 1 en el músculo esquelético podría aumentar la actividad de AMPK al regular negativamente la ADP-ribosilación de AMPK, lo que aceleró la renovación mitocondrial y aumentó el metabolismo muscular y la función de PGC-1 y PINK 1, lo que explica el mecanismo molecular por el cual PARP 1 / AMPK participó en la regulación precisa del proceso de envejecimiento.
El equipo utilizó una estrategia de pérdida de función (pérdida de función) y descubrió que la inhibición específica del músculo esquelético de Parp 1 (mPARPKD) en moscas aumentó significativamente en la edad avanzada, mejoró la resistencia a la inanición y la oxidación, y no hubo cambios significativos en la ingesta de alimentos o el peso corporal; estos fenotipos estaban ausentes en moscas jóvenes. Tras la inhibición simultánea de Parp 1 y Ampk (mDKD) en el músculo esquelético, la longevidad, el gateo, la resistencia a la inanición y la capacidad de oxidación fueron similares a las del grupo de control y significativamente inferiores a las del grupo mPARPKD.
Aunque estudios previos han informado que PARP 1 interactúa con AMPK, la regulación precisa de AMPK por PARP 1 no es concluyente. En este estudio, confirmamos la interacción de PARP 1 con AMPK por espectrometría de masas y encontramos ambos dominios de unión. La inhibición de la función de PARP 1 disminuye la modificación de PARilación postraduccional de AMPK y aumenta la fosforilación de AMPK. Los sitios de modificación de PARilación postraduccional de AMPK se identificaron mediante técnicas de mutagénesis puntual.
Los estudios mecanicistas mostraron que la supresión específica del músculo esquelético de PARP 1 aumentó la expresión de PGC-1 con una mayor generación mitocondrial, y la regulación positiva simultánea de la expresión de PINK 1 promovió la eliminación de mitocondrias dañadas por mitofagia.
El estudio explica por primera vez la inhibición del gen de reparación de daños en el ADN Parp 1 de las moléculas clave del metabolismo energético AMPK regulación precisa, al aumentar la generación de mitocondrias y controlar la calidad mitocondrial, completar las mitocondrias en el recambio del músculo esquelético, mejorando así la función metabólica del músculo esquelético, logrando la extensión de la vida, sugiere que la inhibición de PARP 1 además de jugar un papel en el tumor canceroso, también es beneficiosa para retrasar el envejecimiento.
