"Un análisis genético de todo el genoma descubre los determinantes de la pigmentación humana", publicado en línea en Science por el equipo de Joanna Wysocka en la Universidad de Stanford. El estudio utiliza las propiedades de dispersión de la luz de la melanina para realizar un análisis de todo el genoma en busca de reguladores de la formación de melanina. El estudio identificó 169 genes funcionalmente diversos agrupados en torno a la biogénesis de los melanosomas, el transporte endosómico y la regulación genética, 135 de los cuales estaban asociados con la pigmentación, que hasta entonces era desconocida.
Este estudio revela además la función de KLF6 como factor de transcripción que regula la maduración y la pigmentación de los melanosomas in vivo, así como la función de la proteína de transporte endosómico COMMD3 en la regulación del pH de los melanosomas. Este estudio revela una gran cantidad de genes promotores de melanina con amplias implicaciones para la variación humana, la biología celular y la medicina.
El color de la piel y del cabello son rasgos de origen genético que varían mucho entre poblaciones y dentro de ellas y están determinados por la cantidad, el tipo y la distribución de la melanina. El desarrollo de los melanocitos se origina en las células de la cresta neural embrionaria ubicadas en la epidermis y sintetiza melanina en orgánulos subcelulares asociados a lisosomas llamados melanosomas. Durante la síntesis de melanina, los melanosomas atraviesan etapas típicas de maduración, donde los melanosomas de la etapa I contienen vesículas intraluminales, los melanosomas de la etapa II depositan protofibrillas PMEL en las que se produce la melanogénesis, y los melanosomas de la etapa III y la etapa IV representan melanosomas parcial y totalmente melanizados, respectivamente. Los melanosomas maduros se transportan extracelularmente a las células epidérmicas circundantes formadoras de queratina, lo que conduce a la hiperpigmentación de la piel y el cabello.
Los conocimientos clave sobre la pigmentación humana provienen de la localización de genes asociados con trastornos de hiperpigmentación e hipopigmentación, así como de genes candidatos y estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) de variantes de color de piel y cabello en el rango normal humano. Además, los estudios de organismos modelo, en particular el color del pelaje de ratones, han revelado genes y vías asociadas con la hiperpigmentación, muchos de los cuales se centran en la vía de síntesis de melanina. No obstante, los GWAS estiman la contribución acumulada de las principales variantes genéticas del color de la piel encontradas en una población dada y pueden explicar solo una fracción relativamente pequeña de la variación del color de la piel en las poblaciones analizadas (23 - 35%). De manera similar, utilizando un enfoque basado en estadísticas de resumen de GWAS, los autores estimaron que solo el 15,2% de la variación del color de la piel en individuos británicos blancos del Biobanco del Reino Unido (UKBB) podría explicarse por el conjunto de regiones genómicas coincidentes con GWAS de color de piel significativo en todo el genoma en esta población. En conjunto, estas observaciones sugieren que, si bien se han identificado los lugares clave que controlan la pigmentación humana, aún quedan por descubrir otros lugares que contribuyen.
Un análisis genético identifica un lugar no identificado previamente para la formación de melanina en humanos (imagen de Science)
La melanina es un biopolímero heterogéneo y estructuralmente ambiguo que consta de dos formas: la melanina verdadera, de color negro o marrón, y la melanina fenomenal, de color rojo o amarillo. La cantidad y el tipo de melanina producida determinan sus propiedades fisicoquímicas, como un alto índice de refracción, que forman la base de las propiedades características de la melanina de absorción y dispersión de la luz. Se cree que estas son clave para proteger la piel de los daños asociados con la exposición al sol.
Este estudio demuestra que la concentración celular de melanina determina las propiedades de dispersión de la luz de las células pigmentarias. Aprovechando esta característica y utilizando las células madre pigmentarias como indicador de los niveles de melanina, se realizó un análisis genético basado en CRISPR-Cas9- para identificar reguladores de la pigmentación humana, lo que llevó a la identificación de 169 genes candidatos con funciones premelanogénicas. El estudio validó un subconjunto de los resultados del análisis, lo que confirmó su regulación positiva transcripcional en melanocitos primarios de individuos de piel oscura y su participación en diferentes etapas de la biogénesis de los melanosomas. Además, a través de estudios funcionales posteriores, este estudio identificó un papel para el factor de transcripción KLF6 en la maduración y pigmentación de los melanosomas in vivo, así como un papel para la proteína de transporte endosómico COMMD3 en la regulación del pH de los melanosomas. Por lo tanto, este estudio proporcionará un recurso valioso para futuras investigaciones sobre la arquitectura genética de la diversidad del color de la piel humana.
