En octubre de 2022, el único voluntario musculoso del mundo (distrofia muscular de Duchenne, DMD), involucrado en la terapia de edición de genes CRISPR, murió en el curso del tratamiento. El paciente de 27-años, llamado Terry Horgan, tenía DMD con una rara mutación genética y le causaría la muerte antes de los 30 años. Terry formó el equipo Cure Rare Disease (CRD) para su propio hermano, Richard Horgan, y gastó millones de dólares en su terapia CRISPR especialmente desarrollada y diseñada. Terry fue el único participante del ensayo en la terapia.
CRD: Fundada, ansiosa por salvar a mi hermano, dedicada a la terapia de edición de genes
La distrofia muscular de Duchenne afectada por Terry es un raro trastorno hereditario de atrofia muscular causado por mutaciones en el gen que codifica la producción de distrofina. Afecta a todos los tipos de músculos, causando pérdida de movilidad, lo que eventualmente conduce a insuficiencia respiratoria y cardíaca. Los pacientes con DMD generalmente mueren antes de los 30 años. Una persona de cada 3.500 hombres nacidos está afectada por la enfermedad, que es extremadamente rara en las mujeres.
Como la DMD de Terry tiene la mutación más rara, y la terapia génica reciente para la DMD por lo general se dirige a los niños, Terry no puede beneficiarse de los ensayos recientes de la terapia génica para la DMD. En 2017, Richard, que todavía estudia en la Escuela de Negocios de Harvard, fundó CRD, una organización sin fines de lucro en Boston, con el objetivo de personalizar la terapia genética personal para su propio hermano, Terry, y tratar la DMD de Terry. El equipo de investigación del CRD está formado por profesionales de la Universidad de Yale, la Facultad de Medicina Chan de la Universidad de Massachusetts y el Laboratorio Charles River (Figura 2). El equipo de investigación desarrolló y probó un tratamiento DMD único para la mutación genética de Terry y lo denominó CRD-TMH-001.
El 9 de agosto de 2022, el CRD anunció que la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (Food and Drug Administration, FDA) había aprobado el CRD-TMH-001 para ensayos clínicos, y que la administración del fármaco se llevó a cabo en el Escuela de Medicina de la Universidad de Massachusetts. La terapia es una administración única y Terry recibirá medicación intravenosa y será monitoreado en el hospital durante varios días para asegurarse de que no haya efectos adversos no controlados. Después del alta de Terry, el CRD seguirá a los pacientes durante 15 años siguiendo las pautas de la FDA para rastrear la progresión de la enfermedad. Actualmente, la terapia solo se usa para tratar a Terry Horgan, y para proteger la privacidad del paciente, el CRD no hará comentarios al respecto después de que comience el ensayo.
CRD-TMH-001 se usa para tratar la distrofia muscular de Duchenne mediante el uso de la tecnología CRISPR para regular al alza otra forma de distrofina (isotipo), actuando sobre el promotor muscular y las mutaciones del exón 1 en los genes de proteínas, estabilizando así o puede revertir la progresión sintomática de Distrofia muscular de Duchenne. Este es el primer ensayo en humanos de la terapia CRISPR diseñado para cambiar la forma en que el cuerpo responde al código genético existente, en lugar de cambiar el gen en sí. Este es también el primer ensayo de terapia CRISPR personalizada y el primer ensayo de técnicas de edición de genes para DMD.
La muerte de Terry ha vuelto a plantear dudas sobre la seguridad de CRISPR
Hasta el momento, no se ha anunciado la causa de la muerte de Terry Horgan. Se ha proporcionado un informe del incidente a la FDA según lo exige el ensayo clínico. Varios equipos de investigación estadounidenses están revisando la posible causa de la muerte de Terry y han dicho: "Esta es una tarea compleja que puede llevar hasta cuatro meses".
El CRD-TMH-001 está financiado por Horgan Family Fund, que dijo en un comunicado: " A Terry le diagnosticaron DMD cuando tenía tres años, le encantaron las computadoras desde la infancia y una vez construyó sus propias computadoras. Cuando pudo aún caminaba, jugaba al escondite en el camino de entrada con su familia. Más adelante en su vida, Terry comenzó a usar una silla de ruedas eléctrica, estudió ciencias de la información en la Universidad de Cornell y continuó trabajando en el Departamento de Ciencias de la Información. La muerte de Terry es desgarrador, y será recordado como un héroe".
La terapia génica ha generado esperanza para muchas familias que enfrentan enfermedades raras e incurables, pero la muerte de Terry ha generado dudas sobre la promesa general de la terapia de edición de genes. CRISPR se ha mezclado críticamente desde su debut en 2012. Algunos científicos creen que CRISPR tiene el potencial de cambiar la medicina al ayudar a tratar y prevenir enfermedades graves como el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas, algún día podría ayudar a curar a las personas con cáncer o VIH y permitir que los médicos reparen ADN defectuoso. El inventor de la herramienta recibió el Premio Nobel en 2020. Si bien brinda esperanza, CRISPR no es perfecto. Algunos científicos creen que CRISPR corre el riesgo de alterar el ADN o el ARN en regiones fuera del sitio de destino, lo que puede provocar efectos secundarios adversos. Por ejemplo, una modificación inesperada de los genes supresores de tumores puede provocar cáncer.
Los problemas de seguridad en la investigación de tecnología de edición de genes no son los únicos. Jesse Gelsinger murió en 1999 a la edad de 18 años en un estudio que involucró la inserción de genes saludables en su hígado para combatir una rara enfermedad metabólica. En 2019, modificó el ADN antes de que nacieran las gemelas, Lulu y Nana, para hacerlas resistentes al VIH. Más de 100 científicos chinos han criticado el trabajo de He: "Los experimentos humanos directos solo pueden describirse como una locura. La caja de Pandora se abrió. Es posible que aún tengamos un atisbo de cerrarla antes de que sea demasiado tarde". En 2021, Pfizer informó que un paciente había muerto en un ensayo inicial de terapia génica DMD. Las últimas muertes relacionadas con la tecnología CRISPR podrían socavar la confianza pública en su uso de manera ética y segura.
El Dr. Arthur Caplan, especialista en ética médica de la Universidad de Nueva York, dijo: "Sabemos que CRISPR puede fallar en su objetivo. Sabemos que CRISPR puede ser parcialmente efectivo, y también sabemos que los vectores virales que administran terapia in vivo pueden ser problemáticos". El CRD-TMH-001 se realizó solo en un paciente y el tamaño de la muestra era demasiado pequeño. La muerte de Terry puede hacernos pensar si realmente nos gusta investigar en una sola persona. Éticamente, tienes que tener al menos una prueba, y necesitamos aprender de los datos".
Mientras tanto, CRD, que apoya el desarrollo de terapias de edición de genes para otras 18 enfermedades raras, dijo en un comunicado: "Terry es un pionero médico cuyo coraje y firme determinación han allanado el camino para la financiación de pacientes con enfermedades raras y ultra raras y para desarrollar nuevas terapias. El trabajo del equipo de CRD es fundamental no solo para dilucidar los resultados, sino también para abordar ampliamente los desafíos de la terapia génica ". Fyodor Urnov, experto en CRISPR del Instituto de Genómica Innovadora de la Universidad de California, Berkeley, dijo: "Cualquier muerte durante un ensayo de terapia génica es una oportunidad para evaluar el campo. Terry es un valiente participante en el juicio, y dentro de nuestra capacidad, debemos aprender tanto como sea posible de su muerte para abrir un camino a seguir".
