Recientemente, Arvinas y Pfizer anunciaron que habían presentado una Solicitud de Nuevo Medicamento (NDA) a la FDA de EE. UU. para Vepdegestrant, destinado al tratamiento de pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico ER+/HER2- con mutación ESR1. Se trata del primer fármaco PROTAC del mundo que se presenta para su aprobación en el mercado.
PROTAC (Proteolysis-Targeting Chimera), como una nueva generación de degradadores de proteínas dirigidos, redefine los límites del diseño de fármacos con su sofisticada estructura de "sándwich molecular". Una molécula PROTAC utiliza un conector para conectar un extremo que se une a la proteína objetivo y el otro extremo que recluta una ubiquitina ligasa E3. Este proceso etiqueta la proteína objetivo con ubiquitina, secuestrando inteligentemente el sistema proteasoma de ubiquitina-para degradar la proteína objetivo.
Gracias a su mecanismo de acción único, PROTAC se ha convertido en una importante línea de investigación en el desarrollo de fármacos innovadores. Ha atraído una importante atención de la industria, particularmente por apuntar a proteínas "no farmacológicas", y se considera una de las nuevas tecnologías más prometedoras para superar los obstáculos actuales en el desarrollo de fármacos de moléculas pequeñas-.
Figura 1. Mecanismo de ubiquitinación mediada por PROTAC-y degradación proteasomal de proteínas diana
Evolución histórica:
De la exploración de laboratorio a los avances clínicos
Desde que el equipo de Crews sintetizó el primer PROTAC que degrada MetAP2-en 2001, el campo ha experimentado un cambio de paradigma de la "era basada en péptidos-" a la "revolución de todas las-moléculas pequeñas-. Los primeros PROTAC basados en péptidos-, si bien ofrecían ventajas de focalización, enfrentaron desafíos como un gran tamaño molecular, inestabilidad de los enlaces peptídicos y dificultades en la síntesis y purificación. Posteriormente, los investigadores adoptaron un diseño PROTAC exclusivamente de-moléculas pequeñas-. Todos estos-PROTAC de moléculas pequeñas utilizan ligandos de moléculas pequeñas para reclutar tanto la proteína diana como la ubiquitina ligasa E3, lo que permite una rápida degradación específica de la proteína y al mismo tiempo ofrece una mayor estabilidad, permeabilidad celular y viabilidad sintética.
En 2019, ARVINAS, una empresa fundada por Crews, inició el primer ensayo clínico del mundo para un receptor de andrógenos PROTAC diseñado para tratar el cáncer de próstata, lo que marcó el comienzo de la era de la traducción clínica.
Hoy, la presentación de Vepdegestrant para su aprobación en el mercado representa un hito importante en el camino de la tecnología de degradación dirigida de proteínas desde la validación del concepto hasta la aplicación clínica.
Según datos de Yaozh.com, hasta el momento, además de Vepdegestrant, más de 270 nuevos medicamentos basados en PROTAC-se encuentran en proceso de investigación y desarrollo global, y 33 de ellos ya se encuentran en etapas clínicas, lo que destaca el vigoroso crecimiento de este campo.
Figura 2 Progreso global de I+D de PROTAC Therapeutics
Acertijos metabólicos: los desafíos ocultos en el desarrollo de PROTAC
Aunque los PROTAC ofrecen numerosas ventajas en términos de propiedades-similares a las de los fármacos, su novedoso mecanismo de acción presenta riesgos únicos cuando se aplican estrategias de desarrollo preclínico de moléculas-pequeñas convencionales. En 2023, el Grupo de Trabajo sobre Degradación Dirigida de Proteínas del Consorcio Internacional para la Innovación y la Calidad en el Desarrollo Farmacéutico (IQ) realizó una encuesta en la que participaron 18 empresas dedicadas al desarrollo de degradadores de proteínas dirigidos. El estudio tuvo como objetivo identificar los desafíos de I+D más críticos reconocidos durante la etapa de desarrollo preclínico (Figura 3).
Figura 3 Distribución global de desafíos clave en I+D de PROTAC
La mayoría de las empresas consideran que las propiedades fisicoquímicas son un importante foco de investigación y todas han realizado estudios de evaluación en esta área. Las cuestiones restantes están todas relacionadas con los estudios de seguridad de los PROTAC. El setenta-cinco por ciento de las empresas cree que la investigación sobre la toxicidad de los PROTAC y sus metabolitos fuera del-objetivo es muy importante; sin embargo, el 30% de las empresas aún no han realizado estudios de evaluación, posiblemente debido a la falta de métodos de evaluación eficaces. De manera similar a los efectos teratogénicos de la talidomida en los fetos, los efectos -fuera del objetivo no se detectan ni se rastrean fácilmente en estudios de toxicidad no-clínicos.
El estudio de las características metabólicas y metabolitos de PROTAC es más complejo que el de moléculas pequeñas. Factores como el tipo de ligasa E3 en la estructura de PROTAC, la estabilidad del ligando POI, la longitud del conector, los sitios de conexión y las variaciones en la rigidez/flexibilidad influyen en el metabolismo de PROTAC. Por lo tanto, al estudiar las características metabólicas y los metabolitos de las moléculas PROTAC, no se puede basar simplemente en la suma de las características metabólicas de sus partes de ligando individuales.
Descodificación metabólica: de la exploración experimental a la predicción inteligente
Un estudio pionero realizado por el equipo de Goracci en 2020 en elRevista de química medicinalreveló el complejo panorama del metabolismo de PROTAC: factores como la configuración del conector, la estabilidad del ligando y la rigidez espacial juntos forman una intrincada red metabólica.
El estudio demostró que acortar la longitud del conector o introducir unidades estructurales rígidas (como grupos bifenilo) puede mejorar significativamente la estabilidad metabólica. Este hallazgo es muy consistente con las deducciones algorítmicas de la plataforma de predicción de farmacobilidad optADMET (Figura 4). Esta plataforma utiliza modelos de aprendizaje profundo para predecir parámetros clave como la estabilidad metabólica, los metabolitos y sus proporciones.
Figura 4. Predicción de la estabilidad metabólica para la optimización estructural del enlazador mediante la plataforma optADMET
Como nueva clase de moléculas compuestas, los productos metabólicos de las moléculas PROTAC difieren significativamente de los de sus componentes individuales. Tomando como ejemplo el metabolismo de la molécula que se muestra en la Figura 5 a continuación, los estudios bibliográficos indican que los productos metabólicos de los PROTAC se concentran principalmente en el conector. Nuestras predicciones utilizando la plataforma de predicción de farmacocapacidad optADMET son en gran medida consistentes con los hallazgos de la literatura, y los resultados se muestran en la Figura 6.
Figura 5. Diagrama esquemático de la estructura molecular de PROTAC objetivo.
Figura 6. Resultados de predicción de la plataforma de predicción de farmacobilidad optADMET.
