EZHARMIA (Valemetostat, valmetostat) (DS-3201, DS-3201b) de Daiichi Sankyo fue aprobado recientemente en Japón para el tratamiento de la leucemia refractaria y el cáncer linfático, convirtiéndose en el primer inhibidor dual de EZH1/2 en recibir aprobación regulatoria.
Valmetostat, un inhibidor dual de primera clase de EZH1/2, ha mostrado actividad tanto en linfomas de células T como de células B, por lo que se destaca entre los medicamentos contra el linfoma, ya que la gran mayoría solo trata uno u otro. Los ensayos clínicos mostraron que valmetostat redujo los tumores en el 48 por ciento de los pacientes, incluido el 20 por ciento que no tenía signos de cáncer después del tratamiento.
En China, HH2835, un fármaco nacional dirigido al mismo objetivo, también se está sometiendo a ensayos clínicos tanto en China como en los Estados Unidos. Este fármaco es un inhibidor dual novedoso, altamente eficaz y específico de EZH1/2 desarrollado conjuntamente por Haihe Biology y el Instituto de Materia Médica de Shanghái, Academia de Ciencias de China. En la actualidad, es el único inhibidor de EZH aplicado para investigación clínica en China. EZH1 y EZH2, ambas histonas metiltransferasas, son importantes reguladores epigenéticos. Los medicamentos epigenéticos pueden sonar desconocidos, pero se han estudiado durante más de 50 años.
¿Qué es la epigenética?
La epigenética es un concepto correspondiente a la genética. La epigenética se define como "el código regulador que determina la expresión de los genes y puede heredarse de manera estable sin cambiar la secuencia del genoma". La condensación de cromatina, la formación de estructuras relajadas y la transición entre estados abiertos y cerrados proporcionan un mecanismo regulador más allá de la propia secuencia de ADN, a saber, la regulación epigenética.
Las células tumorales suelen utilizar mecanismos reguladores epigenéticos para activar los programas de expresión de oncogenes. A diferencia de los cambios genéticos, los cambios epigenéticos son reversibles y no alteran nuestra secuencia de ADN, pero pueden alterar la forma en que nuestro cuerpo lee las secuencias de ADN. La cromatina es una de las primeras dianas terapéuticas del cáncer identificadas. Ya en la década de 1970, los científicos comenzaron a diseñar fármacos de diferenciación que alteran la cromatina en asociación con la metilación del ADN.
Mientras que los compuestos de diferentes fuentes, incluidas las hierbas medicinales chinas, los alimentos y las bebidas, ejercen efectos beneficiosos para la salud a través de mecanismos que afectan el epigenoma y la expresión génica durante la patogénesis de la enfermedad. Al dirigirse a los llamados "lectores", "autores" y "borradores" epigenéticos, los productos químicos pueden revertir las firmas epigenómicas anormales en las células cancerosas y las etapas precancerosas. Por lo tanto, tales fármacos proporcionan vías para interceptar el cáncer a través de estrategias preventivas o terapéuticas/terapéuticas. La mayoría de los estudios anteriores se han centrado en escritores (p. ej., histona acetiltransferasas) y borradores (p. ej., histona desacetilasas), y se ha prestado menos atención a los lectores epigenéticos (p. ej., histona metiltransferasas).
No fue sino hasta 2012 que el famoso gen "molécula de cambio" JQ1 sintetizado por el científico de Harvard Jun Qi se desarrolló como un inhibidor epigenético del "lector", dirigido selectivamente al miembro de la familia BET BRD4. Los ensayos clínicos que utilizan JQ1 como agente único o en combinación con la terapia de atención estándar han demostrado eficacia antitumoral, pero las preocupaciones sobre la toxicidad o la resistencia a los medicamentos requieren un mayor desarrollo de medicamentos de próxima generación dirigidos a objetivos relacionados con la epigenética.
Estrategias de desarrollo de fármacos epigenéticos
El Dr. Jun Qi publicó recientemente una revisión en la edición especial de "Epigenetics 2022" del Journal of Medicinal Chemistry, en la que analiza varias estrategias de diseño de fármacos para lectores epigenéticos que se dirigen a las histonas metiltransferasas (HMT) en los últimos cinco años, incluidos los inhibidores no covalentes, inhibidores covalentes, inhibidores de PROTAC, etc. La expresión anormal de histona metiltransferasas (HMT) puede conducir a una metilación anormal de proteínas genómicas relacionadas con el cáncer, lo que promueve la tumorigénesis. Las histonas metiltransferasas están asociadas con la resistencia quimioterapéutica y la estimulación inmunológica, lo que convierte a estas enzimas en objetivos terapéuticos potenciales, y la selección de moléculas pequeñas de estas proteínas proporciona vías para el desarrollo de nuevos fármacos en la terapia del cáncer.
Las histonas metiltransferasas (HMT) se clasifican en dos grupos: lisina metiltransferasas (KMT) y arginina metiltransferasas (PRMT). La desregulación de los KMT se ha relacionado con las causas de muchas enfermedades, incluido el cáncer, los trastornos de salud mental y los trastornos del desarrollo. Los KMT se pueden dividir en dominios que contienen conjuntos y dominios que no son SET. El dominio SET es un dominio importante de las histonas metiltransferasas, que es responsable de la actividad enzimática de las metiltransferasas, incluidas SUV39, SET1, SET2, EZH (se han comercializado EZH1 y EZH2), RIZ (PRDM, SMYD, SUV420) y otras familias. Sin embargo, hay pocas proteínas sin dominio SET, como la proteína DOT1L. DOT1L es una histona metiltransferasa conocida por apuntar a la posición de la histona H3K79. Durante la última década, se ha logrado un progreso significativo en el desarrollo de fármacos dirigidos a KMT involucrados en la metilación de histonas y la regulación epigenética. El primero de estos inhibidores, tazemetostat, fue aprobado en 2020 para el tratamiento del sarcoma epitelioide y el linfoma folicular y actualmente se encuentra en ensayos clínicos de fase 3 en China.
En la actualidad, se han identificado nueve especies de PRMT en mamíferos. Según sus actividades catalíticas, se pueden dividir en tres categorías: monometilación (MMA) de arginina, metilación asimétrica (ADMA) o dimetilación simétrica (SDMA) de arginina. Los PRMT de tipo I (PRMT1, PRMT2, PRMT3, PRMT4, PRMT6 y PRMT8) producen arginina dimetilada mono o asimétrica (ADMA), los PRMT de tipo II (PRMT5 y PRMT9) producen arginina dimetilada mono o simétrica (SDMA). Sin embargo, el tipo Ⅲ PRMT7 produce solo MMA. Debido a la creciente importancia de los miembros de la familia PRMT en varios tipos de cáncer, la cartera de nuevos medicamentos tiene una serie de inhibidores selectivos dirigidos a los miembros de la familia PRMT. PRMT4, PRMT5 y PRMT7 se han convertido en objetivos terapéuticos cada vez más prometedores, ya que se ha informado que la sobreexpresión y la desregulación de estas proteínas promueven la tumorigénesis en una variedad de cánceres sólidos y sanguíneos. Estas enzimas podrían usarse no solo como objetivos para la monoterapia, sino también en estrategias combinadas para superar la resistencia a los medicamentos y estimular las respuestas inmunitarias.
Se han desarrollado con éxito o se encuentran en ensayos clínicos múltiples inhibidores dirigidos a EZH2, DOT1L y múltiples miembros de la familia PRMT. Por ejemplo, el inhibidor de DOT1L de Epizyme, pinometostat (EPZ-5676), entró en ensayos clínicos, pero su actividad clínica no fue alta. Inhibidor de G9A EZM8266, inhibidor de PRMT5, etc.
El inhibidor DOT1L no nucleósido DC_L11 también fue informado por la Universidad de Ciencia y Tecnología de Shanghai en China. Para superar la deficiencia de inhibidores, recientemente se informó una serie de inhibidores de PROTAC dirigidos a HMT: por ejemplo, se desarrolló una serie de ProTAC específicos de EZH2- combinando el aglutinante de CRBN talidomida con los inhibidores de EZH2 GSK126 y EPZ6438 ( Tazemetostat), que imitan la estructura de SAM. Los depresores basados en Gsk126-fueron más capaces de degradar EED y SUZ12 que los inhibidores de EZH2 y, además, se demostró que la degradación completa de EZH2 eliminaba su función oncogénica, incluida la metilación reducida, una proeza que no logran los inhibidores de EZH2 actuales.
conclusión
Los inhibidores de molécula pequeña y los depresores dirigidos a HMT han demostrado un gran potencial para el tratamiento del cáncer. Esto se evidencia por la cantidad de inhibidores que ingresan en la etapa de desarrollo de los ensayos clínicos, los continuos avances en los enfoques quimiobiológicos y el creciente interés científico en el papel de HMT en la enfermedad. que los estados y los mediadores de la respuesta a los fármacos conducirán a un mayor desarrollo y perfeccionamiento de estos compuestos.
Al mismo tiempo, los avances y la mayor disponibilidad de plataformas de detección de compuestos de alto rendimiento han ampliado en gran medida la gama de posibles inhibidores selectivos de HMT que ya existen. Además, los métodos de química computacional, incluido el uso de estructuras cristalinas y acoplamiento molecular, han proporcionado más herramientas para el descubrimiento de fármacos.
A pesar del emocionante progreso en el desarrollo de compuestos dirigidos a HMT, las sondas de modificación epigenética en su conjunto aún se quedan cortas en términos del tiempo requerido para la efectividad del compuesto en comparación con los inhibidores de quinasa y la quimioterapia convencional. Por otro lado, el avance del tratamiento epigenético todavía se centra principalmente en los tumores hematológicos, y se necesita más trabajo para los tumores sólidos.
El nacimiento de la epigenética ha sido hace casi 50 años, y la investigación relacionada es cada vez más profunda. Aunque se han llenado algunos vacíos en el conocimiento, están surgiendo más preguntas. Otro desafío es que la mayoría de las alteraciones epigenéticas son mutaciones de pérdida de función, que son difíciles de tratar. Los medicamentos epigenéticos pueden funcionar mejor en combinación con quimioterapia clásica, medicamentos dirigidos, otros medicamentos epigenéticos e inhibidores de puntos de control inmunitarios que solos.
En conclusión, las proteínas relacionadas epigenéticamente representan una clase importante de dianas terapéuticas. Teniendo en cuenta la gran cantidad de objetivos potenciales, es necesario descubrir y validar sistemáticamente los posibles objetivos farmacológicos para el desarrollo de fármacos para lograr la eficacia ideal.
